Thông tin về hiếm muộn

So sánh hmg và rfsh trong xử trí đáp ứng kém với kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm tại bệnh viện phụ sản trung ương

 

Đào Lan Hương, Nguyễn Viết Tiến**

 

 

 

 

 

 

TÓM TẮT

 

 

Mục tiêu: so sánh hMG và rFSH trên bệnh nhân (BN) đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (KTBT) tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương (BVPSTW). Đối tượng và phương pháp: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh 2 phác đồ điều trị. BN có tiền sử hoặc có nguy cơ đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm (TTON) được phân bố ngẫu nhiên vào hai nhóm (hMG và rFSH), tại BVPSTW năm 2012. Kết quả: sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm hMG và nhóm rFSH về tổng liều FSH (2963,75±387,04 so với 3586,36±462,02) và nồng độ E2 ngày hCG (2969,76±159,91 so với 2565,53±138,16). Số noãn thu được, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ thai lâm sàng của nhóm hMG tương ứng là 5,44±2,59; 81,04% và 16,36% có xu hướng cao hơn so với  nhóm rFSH là 4,77±2,35; 76,45% và 13,6%. Nồng độ FSH ngày 3, E2 ngày 5 và ngày hCG có giá trị tiên lượng nguy cơ đáp ứng kém với KTBT. Kết luận: sử dụng hMG trong KTBT làm giảm tổng liều FSH, tăng số noãn thu được, tăng tỷ lệ thụ tinh và tỷ lệ thai lâm sàng của nhóm BN đáp ứng kém trong TTON

 

 

 

 

 

SUMMARY

 

 

Comparison of hMG and rFSH effects in poor responder IVF patients

 

 

at National Hospital Obstreric & Gynacology

 

 

Objective: The efficacy of hMG in poor responder patients in IVF cycles was assessed. Materials and Methods: This study was a prospective, randomized controlled trial that poor responders IVF patients were randomly allocated into two group(hMG and rFSH). Results: A significantly were recorded in hMG group compared rFSH group lower hMG ampoules (2963,75±387,04 vs 3586,36±462,02), higher peak E2 levels on the day hCG (2699,76±159,91 vs 2565,53±138,16).The number of ooccytes, fertilization rate, pregnancy in hMG group (5,44±2,59; 81,04%; 16,36% were resulted higher rate than rFSH group (4,77±2,35; 76,45%; 13,6%). FSH levels on the day 3, peak E2 levels on day 5 and on the day hCG can forecast poor responders in IVF cycles. Conclusion: use hMG in poor responder IVF patiens resulted in a lower hMG ampoules, higher number oocytes, fertilization rate and pregnacy rate.

 

 

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

 

 Đáp ứng kém với KTBT là tình trạng số lượng nang noãn ít, số trứng hút được ít, nồng độ estradiol thấp. Hậu quả là giảm số phôi thu được, giảm tỷ lệ có thai, chi phí điều trị tăng. Trên thế giới tỷ lệ đáp ứng kém với KTBT ở BN làm TTON xảy ra vào khoảng 9-24% [2].

Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng bổ sung LH cho nhóm đáp ứng kém với KTBT làm tăng tỷ lệ thành công của các chu kỳ TTON của nhóm bệnh nhân này [6] do sự phát triển nang noãn tối ưu cần có một lượng nhó LH nhất định. LH có thể là LH tái tổ hợp, cũng có thể từ hMG, tuy nhiên việc sử dụng LH vẫn còn chưa thống nhất và tuỳ vào kinh nghiệm riêng của từng bác sỹ. Tại BVPSTW phác đồ ngắn và bổ sung LH là  những lựa chọn đầu tay với nhóm BN đáp ứng kém. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “So sánh hMG và rFSH trong xử trí đáp ứng kém với KTBT trong TTON tại BVPSTW” với mong muốn trả lời được những câu hỏi: hiệu quả của LH với nhóm đáp ứng kém sẽ ra sao? Bổ sung LH có làm tăng nguy cơ tăng đỉnh LH? LH có trong hMG ảnh hưởng đến kết quả của KTBT như thế nào?

 

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP.

1.  Đối tượng nghiên cứu

 

 

- Nghiên cứu tiến hành tại BVPSTW năm 2012 và 2013

 

 

* Tiêu chuẩn lựa chọn:

 

 

- Nhóm có tiền sử đáp ứng kém với KTBT trong TTON

 

 

 - Nhóm có nguy cơ đáp ứng kém khi có 1 trong các tiêu chuẩn sau:

 

 

. Tuổi ≥ 35

 

 

. AFC (Antral Follicle Count- Siêu âm đếm nang thứ cấp) giảm

 

 

  (AFC < 3 đến 5)

 

 

. Nội tiết cơ bản ngày 3 chu kỳ cao:

 

 

(FSH > 10 mIU/ml; E2 >80 pg/ml; FSH/LH >3) 

 

 

          - Số lần làm TTON ≤ 3    

 

 

* Tiêu chuẩn loại trừ:

 

 

- Tuổi > 40

 

 

- Có tiền sử phẫu thuật ở buồng trứng

 

 

- Lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng và tử cung

 

 

- Có bất thường ở tử cung: u xơ tử cung, tử cung xơ hoá, dính buồng tử cung

 

 

- Số lần làm TTON ≥ 4

 

 

2. Phương pháp nghiên cứu

 

2.1. Thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hai phác đồ điều trị.

 

 

 

2.2. Cỡ mẫu: theo công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu can thiệp của WHO [5]

 

 

 

 

      N = số lượng đối tượng cho mỗi nhóm

      Mức ý nghĩa: α = 5%, Z1-α/2 = 1,96

      Độ mạnh: 1-b=80%, Z1-b = 0,84

P1= 42,3%: tỷ lệ thai lâm sàng phác đồ agonist/hMG  theo nghiên cứu của Schoolcraf, WB

                   (2007 tại Colorado- USA)

P2= 30%: tỷ lệ thai lâm sàng của phác đồ agonist/rFSH theo nghiên cứu của Barrenetxea

                  (2008 tại Bilbao-Spain).

P= (P1 + p2)2/2 = (0,42+ 0,3)2/2 ~ 0,26

Thay số ta có N= 101

 

Dự kiến tỷ lệ huỷ bỏ điều trị là 7%. Như vậy, nghiên cứu sẽ lấy cỡ mẫu là 110 BN cho mỗi phác đồ.

 

 

2.3. Tiến hành:

 

- Chọn mẫu: BN đủ tiêu chuẩn nghiên cứu, trong thời gian nghiên cứu, phân bố ngẫu nhiên vào 2 nhóm điều trị.

- Tiêu chí đánh giá bệnh nhân đáp ứng kém với KTBT: có dưới 4 nang noãn phát triển vào ngày tiêm hCG.

- Các biến số được đánh giá: đặc điểm của đối tượng nghiên cứu, đặc điểm chu kỳ KTBT-TTON, kết quả của TTON, các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém và tỷ lệ thai lâm sàng.

2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu:

Nghiên cứu đã được hội đồng khoa học của trường Đại học Y Hà Nội và Hội đồng y đức của BVPSTW thông qua và cho phép tiến hành tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản- BVPSTW.

2.5. Xử lý số liệu: bằng phần mềm Epi-info 6.04, T-test, Chi-square test (χ2 test), phân tích hồi quy đa biến, p<0,05 có ý nghĩa thống kê.

 

 


 

 

 

 

 

 

III. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

 

 

Bảng 1: Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

 

 

Đặc điểm chung của bệnh nhân

 

 Nhóm hMG

 

Nhóm rFSH

 

p

 

n

 

(%)

 

n

 

(%)

 

Nguyên nhân

 Do vòi

 Lớn tuổi

 Giảm DTBT

 Phối hợp

 

 

12

23

32

43

 

10,9

20,9

29,1

39, 1

 

18

21

27

44

 

16,4

19,1

24,5

40,0

 

 

 

 

0,92

 

Loại vô sinh

 Nguyên phát

 Thứ phát

 

49

61

 

44,5

55,5

 

43

       67

 

39,1

60,9

 

0,81

 

 

Trung bình

Tuổi trung bình (năm)

34,36 ± 4,39

35,53±3,49

0,90

Thời gian vô sinh (năm)

6,40 ± 4,43

6,80±3,61

0,65

BMI

20,56±2,09

20,61±1,98

0,59

AFC (nang)

5,21±3,58

4,75±2,87

0,75

 

BN thực hiện TTON đáp ứng đủ tiêu chuẩn chọn được lựa chọn vào mẫu nghiên cứu và phân nhóm theo phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên. 110 BN nhận phác đồ ngắn agonist/hMG (nhóm hMG) và 110 BN nhận phác đồ ngắn agonist/rFSH (nhóm rFSH).Với phương pháp chọn mẫu này nghiên cứu đã đảm bảo được tính đồng nhất của hai nhóm nghiên cứu trước khi tiến hành can thiệp

Bảng 1 cho thấy các đặc điểm BN của hai nhóm nghiên cứu khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Hai nhóm nghiên cứu đồng nhất trên mọi phương diện: tuổi, BMI, phân loại vô sinh, nguyên nhân vô sinh, số lần làm IVF, kỹ thuật thụ tinh

 

 


 

 

 

 

 

 

Bảng 2: Đặc điểm chu kỳ KTBT- TTON

 

 

Đặc điểm chu kỳ KTBT-TTON

 

 Nhóm hMG

 

Nhóm rFSH

 

p

 

n

 

(%)

 

n

 

(%)

 Kỹ thuật thụ tinh

 IVF

 ICSI

 

8

102

 

7,3

92,8

 

5

105

 

4,6

95,5

 

0,81

Tỷ lệ thai lâm sàng

18

16,4

15

13,6

0,72

Tỷ lệ huỷ chu kỳ

6

5,5

5

4,6

0,63

Tỷ lệ đáp ứng kém

35

31,18

41

37,27

0,58

 

 

Trung bình

Số ngày tiêm FSH (IU/L)

9,11 ±0,69

9,41±0,93

0,34

Tổng liều FSH (IU/L)

 

3063,75±387,04

 

3586,36±462,02

 

0,05

E2 ngày hCG (pg/ml)

 

2969,76±159,91

 

2565,53±138,16

 

0,04

NMTC trung bình (mm)

10,79±2,2

11,65±3,4

0,15

Số noãn trung bình

5,44±2,59

4,77±2,35

0,32

Tỷ lệ thụ tinh TB (%)

81,04±20,20

76,45± 27,63

0,61

 

 

 

Bảng 2 cho thấy ở nhóm hMG có tổng liều FSH thấp hơn, nồng độ E2 ngày hCG cao hơn so với nhóm hMG, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Nhóm hMG có số noãn trung bình, số noãn thụ tinh cao hơn so với nhóm rFSH tuy nhiên chưa thấy sự khác biệt. Việc giảm được tổng liều FSH sẽ góp phần làm giảm chi phí điều trị.

 

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ huỷ chu kỳ của nhóm hMG là 5,5% và của nhóm rFSH là 4,6%. Tỷ lệ huỷ chu kỳ của cả 2 nhóm đều có xu hướng thấp hơn tỷ lệ hủy chu kỳ theo nghiên cứu của Đ.L.Hương năm 2011 là 8,7% tại cùng trung tâm trên cùng đối tượng đáp ứng kém nhưng sử dụng các phác đồ KTBT khác nhau [1]. Điều này cho thấy phác đồ ngắn agonist phần nào giúp giảm tỷ lệ huỷ chu kỳ với nhóm BN này.

 

Nghiên cứu về sử dụng hMG/HP-hMG so với rFSH của Van Wely M và cộng sự (2011) với tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ sinh sống ở nhóm rFSH thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm hMG/HP-hMG (OR 0,84; [CI: 0,72-0,09], p= 0,04) [7]. Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ thai lâm sàng của  nhóm hMG có xu hướng cao hơn so với nhóm rFSH (16,4% so với 13,6%) sự khác biệt chưa có ý  nghĩa thống kê. Tuy nhiên đây cũng là cơ sở khoa học góp phần đánh giá việc sử dụng LH có trong hMG. Nó không làm tăng nguy cơ xuất hiện đỉnh LH sớm, gây hoàng thể hoá sớm làm ảnh hưởng đến chất lượng noãn cũng như niêm mạc tử cung (NMTC) làm ảnh hưởng đến kết quả thai nghén của TTON.

Tỷ lệ đáp ứng kém với KTBT của nhóm hMG và nhóm rFSH tương ứng là 31,18% và 37,27%, tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p >0,05 (χ2 test). Tỷ lệ đáp ứng kém trong nghiên cứu này cao hơn so với các nghiên cứu khác ở Việt Nam. Theo Vương Thị Ngọc Lan [2] nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ năm 2002, tỷ lệ đáp ứng kém là 22,7%. Theo Vũ Minh Ngọc [3] nghiên cứu tại BVPSTW năm 2006 thì tỷ lệ đáp ứng kém của phác đồ dài là 22,6%. Có thể do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là nhóm có tiền sử đáp ứng kém hoặc có nguy cơ đáp ứng kém.

 

Bảng 3: Mối liên quan giữa đặc điểm của BN với đáp ứng kém

 

 

 

 

 

 

Đáp ứng kém

 

Không đáp ứng kém

 

OR (95% CIOR)

Tuổi

(năm)

≤ 35

15

21

1,05

(0,45-2,49)

>35

80

104

BMI

(kg/m2)

>23

87

110

0,87

(0,31-2,4)

≤23

10

13

FSH ngày 3 (IU/L)

≤10

 

23

 

46

 

2,04

 

(1,00-4,2) (*)

>10

 

69

 

82

 

E2 ngày 5

 

(pg/ml)

≤300

 

23

 

9

 

16,31

 

(3,47-105,26) (*)

>300

 

69

 

119

 

E2 ngày hCG

 

(pg/ml)

≤1000

 

15

 

13

 

20,06

 

(2,62-421,74) (*)

>1000

 

75

 

117

LH ngày hCG

(IU/L)

≤ 2

30

39

0,99

(0,5-1,95)

>2

65

86

Pro ngày hCG

(ng/ml)

≤ 1,5

81

108

0,54

(0,18-1,58)

  <1,5

11

20

 

 

 

(*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

 

Bảng 2 cho thấy tỷ lệ đáp ứng kém với KTBT 31,18 % ở nhóm hMG37,27% ở nhóm rFSH.

Phân tích hồi quy đa biến của các yếu tố về tuổi, BMI, FSH ngày 3, E2 ngày 5, E2, LH, PRO ngày hCG với đáp ứng kém cho thấy (bảng 3):

BN có nồng độ FSH cơ bản ngày 3 >10IU/l có nguy cơ đáp ứng kém với KTBT gấp 2,04 lần so với nhóm có nồng độ FSH cơ bản ngày 3 ≤ 10IU/l với 95%CI (1,0-4,2). Nghiên cứu của Đ.L.Hương năm 2011tại BVPSTW cho thấy nhóm có FSH cơ bản ngày 3≤10IU/L tỷ lệ có thai tăng gấp 2,87 lần so với nhóm FSH ngày 3 >10IU/L với 95% CI(1,16-7,57) [1]. FSH ngày 3 vòng kinh là yếu tố giúp các nhà lâm sàng tiên lượng đáp ứng của buồng trứng và tư vấn cho BN trước khi điều trị.

BN có hàm lượng E2 ngày 5 ≤ 300 pg/ml thì nguy cơ đáp ứng kém với KTBT cao gấp 16,31 lần so với bệnh nhân có E2 N5 > 300 pg/ml vơí 95%CI (3,47- 105,26). Xét nghiệm E2 ngày 5 sau khi KTBT là xét nghiệm nội tiết đầu tiên sau khi tiêm FSH. Do vậy E2 ngày 5 là một xét nghiệm sớm có giá trị để tiên lượng nguy cơ đáp ứng kém với KTBT và thời điểm này cũng là thời điểm cần thiết để thầy thuốc lâm sàng điều chỉnh tăng liều FSH để đạt được hiệu quả tối ưu trong KTBT.

   BN có hàm lượng E2 ngày hCG ≤ 1000 pg/ml thì nguy cơ đáp ứng kém với KTBT cao gấp 20,06 lần so với BN có E2 ngày hCG > 1000 pg/ml với 95%CI (2,62-421,74). Như vậy nồng độ FSH ngày 3, E2 ngày 5 và ngày hCG có giá trị tiên lượng nguy cơ đáp ứng kém với KT

 

Bảng 4. Mô hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến tỷ lệ có thai LS

 

 

Các yếu tố liên quan

 

Biến độc lập

 

Tỉ lệ có thai lâm sàng

 

OR

 

Khoảng tin cậy 95% CI

Tuổi

(Năm)

>35

1

0.5 - 1.5

35

0.8

BMI

(kg/m2)

> 23

1

0.7 - 1.3

23

0.9

FSH N3

(IU/l)

> 10

1

0.8 - 2

10

1.2

 

Độ dày NMTC

 

(mm)

≤ 8

 

1

 

1.1 - 8.7 (*)

> 8

 

3.0

Số noãn

4

1

0.3 - 4

> 4

1.1

E2 ngày hCG (pg/ml)

1000

1

0.1 - 1.2

>1000

0.4

LH ngày hCG

(IU/l)

1,2

1

0.6 - 1.9

> 1,2

1.0

 

PRO ngày hCG

(ng/ml)

> 1,5

 

1

 

1.1 - 3.2 (*)

≤ 1,5

 

1.8

Số phôi chuyển

3

1

0.9 - 10.1

> 3

3.1

 

Số phôi độ 3

< 1

 

1

 

1.5 - 7.2 (*)

1

 

3.2

 

 

 

(*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

 

Phân tích hồi quy đa biến của các yếu tố về tuổi, BMI, FSH ngày 3, độ dày NMTC, số noãn, E2, LH, Progesterone (PRG) ngày hCG, số phôi chuyển và chất lượng phôi đối với tỷ lệ thai lâm sàng. Bảng 10 cho thấy chỉ có 3 yếu tố là NMTC, PRG ngày hCG và chất lượng phôi có liên quan với tỷ lệ thai lâm sàng.

Tỷ lệ có thai ở những bệnh nhân có tối thiểu 1 phôi chất lượng tốt (phôi độ 3) cao gấp 3,2 lần so với người không có phôi độ 3 nào (OR = 3,2; 95% CI = 1,5-7,2). Phôi tốt là yếu tố giúp tiên lượng kết quả của TTON.

Cho tới nay, giá trị tiên lượng của PRG đối với khả năng có thai là chủ đề còn nhiều tranh luận. Một số tác giả cho rằng không có liên quan giữa hàm lượng PRG ngày hCG với tỷ lệ có thai (Abuzeid 1996, Urman 1999, Martinez 2004). Tuy nhiên theo nghiên cứu của Bosch [4] kết luận rằng hàm lượng PRG ≤ 1,5 ng/ml thì tỷ lệ có thai tiến triển cao hơn có ý nghĩa thống kê so với hàm lượng PRG > 1,5 ng/ml. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ có thai ở những bệnh nhân có PRG ngày hCG ≤ 1,5 ng/ml cao gấp 1,8 lần so với người có PRG ngày hCG > 1,5ng/ml, (OR = 1,8; 95% CI = 1,1-3,2). Ngưỡng PRG ≤1,5ng/ml là cơ sở khoa học giúp chúng tôi quyết định ngày chọc hút noãn sớm hơn hoặc đông phôi toàn bộ khi nồng độ PRG tăng quá cao.

Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tỷ lệ có thai ở những bệnh nhân có độ dày NMTC > 8 mm cao gấp 3 lần so với người có NMTC ≤ 8 mm (OR = 3,0; 95% CI = 1.1 - 8.7). Xác định liên quan giữa tỷ lệ có thai với các ngưỡng giá trị của độ dày NMTC, nghiên cứu của Kovacs thấy rằng tỷ lệ có thai ở nhóm có độ dày NMTC ≥ 10 mm cao hơn có ý nghĩa thống kê nhóm có độ dày NMTC< 10 mm (OR = 1,3; 95% CI = 1,0-1,7, p < 0,05) [6]. Điều này cho thấy NMTC cũng là yếu tố giúp tiên lượng kết quả thai nghén của TTON.

 

 

IV. KẾT LUẬN:

 

  • Nhóm hMG cho kết quả về tổng liều FSH, nồng độ E2 ngày hCG khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm rFSH với p<0,05.
  • Số noãn thu được, tỷ lệ thụ tinh và tỷ lệ thai lâm sàng của nhóm hMG có xu hướng cao hơn so với nhóm rFSH, sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê.
  • Nồng độ FSH cơ bản ngày 3, E2 ngày 5 và ngày hCG có giá trị tiên lượng nguy cơ đáp ứng kém với KTBT
  • Độ dày NMTC, PRO ngày hCG và chất lượng phôi liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng

 

 

 

 

 

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

 

1.     Nguyễn Viết Tiến, Đào Lan Hương (2012), Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến kết quả TTTON của bệnh nhân đáp ứng kém với KTBT tại BVPSTƯ năm 2011”, Tạp chí Thông tin y dược số tháng 11, năm 2012, tr 25-27.

2.     Vương Thị Ngọc Lan: Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng. Sinh sản và Sức khỏe, 2003, số 5,

tr.8-9.

3.     Vũ Minh Ngọc (2006), Đánh giá kết quả của phác đồ dài kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương, Luận văn thạc sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

4.     Bosch E, LabartaE, Crespo J, Simon C, Remohı J, Jenkins J, Pellicer A (2010), "Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles", Hum Reprod, Advance Access published June 10, 2010, pp. 1-9.

5.     Lemeshow S, Hosmer Jr DW, Klar J, Lwanga SK, WHO (1990), Adequacy of sample size in health studies, John Wiley & Sons, UK, pp. 1-22.

6.     Kovacs P, Matyas SZ, Boda K, Kali SG (2003), "The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome", Hum Reprod, 18(11), pp. 2337-2341.

7.     Van Wely M et al. (2011). “Recombinant vesus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in ART cycles”, Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 2. Art.No.: CD005354.

 

 


ThS.BS. Bệnh viện Phụ sản Hà Nội – NCS khoá 30; PGS.TS. Bệnh viện Phụ sản Trung ương

 

Số lượt đọc: 5950 -