Thông tin về hiếm muộn

Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm

                                 Ths. Đào Lan Hương


Khoa Hỗ trợ sinh sản- Bệnh viện Phụ sản Hà Nội
                                                                    
ĐẶT VẤN ĐẾ


Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (KTBT) xảy ra vào khoảng 20% ở các chu kỳ thụ tinh ống nghiệm (TTON) làm giảm số trứng, số phôi thu được, tăng chi phí điều trị,  tỷ lệ thai lâm sàng thường rất thấp [1], [9]. Đánh giá và tiên lượng đáp ứng kém với KTBT là một công việc hết sức quan trọng nhằm tìm ra một chiến lược điều trị thích hợp cho bệnh nhân.

NỘI DUNG

I.Khái niệm về đáp ứng kém với KTBT


1. Định nghĩa


Hiện nay, vẫn chưa có sự thống nhất trong y văn về định nghĩa đáp ứng kém với KTBT. Mặc dù vậy nhiều tác giả sử dụng một số tiêu chuẩn sau làm định nghĩa cho đáp ứng kém [1]:
•    < 4 nang noãn trưởng thành vào ngày tiêm hCG
•    hoặc hàm lượng E2 <500 pg/ml ngày tiêm hCG
Đáp ứng kém với KTBT thường xảy ra ở những phụ nữ lớn tuổi (trên 35 tuổi), hàm lượng FSH cơ bản ngày 3 vòng kinh cao và số nang thứ cấp ít, những người có phẫu thuật bóc u buồng trứng làm giảm thể tích mô lành của buồng trứng, những người dính tiểu khung nặng hoặc bị lạc nội mạc tử cung nặng [1], [9].


2. Nguyên nhân


Tất cả những nguyên nhân gây nên giảm dự trữ buồng trứng như: tuổi, tiền sử phẫu thuật tại buồng trứng hoặc tiểu khung, lạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung... dẫn đến buồng trứng đáp ứng kém với KTBT
Tuy nhiên có một nhóm bệnh nhân có dự trữ buồng trứng bình thường nhưng buồng trứng vẫn kém đáp ứng [1], [9].


3. Tiêu chuẩn chẩn đoán [1], [9]


Chẩn đoán đáp ứng kém với KTBT trong TTON dựa vào sự hiện diện của 1 trong 2 dấu hiệu sau:
       - số lượng nang noãn trên siêu âm ngày tiêm hCG hay số noãn chọc hút được dưới 4
- nồng độ estradiol ngày 6 của KTBT dưới 200pg/ml hoặc nồng độ estradiol ngày tiêm hCG dưới 500pg/ml.


4. Phân loại [1]:


Bệnh nhân đáp ứng kém với KTBT thường ở một trong ba nhóm sau
•    Bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém trong TTON mà nồng độ FSH cơ bản trong giới hạn bình thường
•    Bệnh nhân trẻ tuổi nhưng có nồng độ FSH cao cơ bản kéo dài
•    Bệnh nhân lớn tuổi và có nội tiết bất thường
Trong ba nhóm trên chỉ có 2 nhóm đầu khi thay đổi phác đồ điều trị mới có khả năng cải thiện tỷ lệ thành công. Với nhóm thứ 3, phương án điều trị hiệu quả nhất cho những trường hợp này là kỹ thuật TTON xin noãn [1], [9].


5.  Tình hình đáp ứng kém trong TTTON


       * Trên thế giới
Theo các báo cáo trên thế giới, tỷ lệ đáp ứng kém với KTBT trong TTON xảy ra vào khoảng 9-24% [1], [9].
     * Tại Việt Nam
Theo nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ năm 2002 xác định tỷ lệ đáp ứng kém với KTBT là 22% [1].
Theo nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hợi thực hiện tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2006, tỷ lệ đáp ứng kém ở nhóm bệnh nhân dùng phác đồ dài là 22,1% (N.X.Hợi, 2006)



II.CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐÁP ỨNG CỦA BUỒNG TRỨNG


   Kết quả mong muốn cuối cùng của KTBT là thu được nhiều noãn chất lượng tốt. Điều này phụ thuộc vào một số yếu tố sau:


1. Tuổi


      Phụ nữ sinh ra với lượng nang noãn sơ cấp xác định. Số lượng nang noãn không tăng thêm mà chỉ có thể giảm đi theo tuổi. Những thống kê về dân số cho thấy khả năng sinh sản của người phụ nữ giảm rõ rệt khi quá 35 tuổi và hầu như có rất ít phụ nữ sinh con khi quá 40 tuổi  mặc dù kinh nguyệt chỉ thực sự chấm dứt khoảng tuổi 45-50 [8].
  Trong xã hội phát triển, độ tuổi lập gia đình và có con xu hướng tăng dần, đối tượng phụ nữ trên 30 tuổi có nhu cầu sinh con và điều trị vô sinh ngày càng tăng lên (Macklon  NS, 2001). Tuổi là yếu tố xác định mạnh mẽ khả năng sinh sản trong chu kỳ tự nhiên và các chu kỳ hỗ trợ sinh sản, bởi vì tuổi là một trong những yếu tố tiên lượng dự trữ của buồng trứng. Tuy nhiên, tuổi không coi là nguyên nhân của vô sinh bởi vì tuổi thể hiện tình trạng sinh lý hơn là tình trạng bệnh lý [8].

   Nghiên cứu về thụ tinh nhân tạo với tinh trùng người hiến cho thấy, tỷ lệ có thai giảm đi sau 30 tuổi. Tỷ lệ có thai sau một năm là 74% ở phụ nữ dưới 30 tuổi, 62% ở phụ nữ từ 31 đến 35 tuổi, và 54% ở phụ nữ trên 35 tuổi (Cha KY, 2000)


2. Chỉ số khối lượng cơ thể (Body Mass Index - BMI)


    BMI là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá đáp ứng buồng trứng khi KTBT, được tính theo công thức: BMI = Cân nặng (kg)/chiều cao x chiều cao (m2) (Zegers-Hochschild F, ICMART and WHO, 2009). Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng BMI tăng sẽ làm tăng liều FSH, tăng số ngày KTBT, thu được ít nang noãn lớn và trung bình và là thông số có giá trị để dự báo số nang ≥ 14 mm ngày tiêm hCG (Trouson A, 1993).
3. Tiền sử phẫu thuật ở tiểu khung
       Tiền sử phẫu thuật với những can thiệp vào vùng tiểu khung có thể gây dính vùng tiểu khung, đặc biệt là phẫu thuật trên buồng trứng làm mất phần tổ chức lành của buồng trứng do đó làm giảm dự trữ buồng trứng dẫn đến đáp ứng kém với KTBT, thu được ít noãn. Tiền sử phẫu thuật tiểu khung đặc biệt là phẫu thuật ở buồng trứng  là yếu tố ảnh hưởng đến kết quả KTBT (Gelbaya TA, 2006)


4. Các thăm dò về dự trữ buồng trứng


     *FSH ngày 3 chu kỳ: là yếu tố tiên lượng đáp ứng của buồng trứng hữu ích và quan trọng. FSH tăng lên cùng với tuổi. Nồng độ FSH ngày 3 dưới 10IU/l là bình thường, từ 10-15 IU/l là giá trị giới hạn, còn gọi là vùng xám "gray zone". Khi nồng độ FSH ngày 3 >15IU/l là dấu hiệu dự báo giảm dự trữ buồng trứng tiên lượng đáp ứng kém với KTBT trong TTON [8].
      Những phụ nữ làm TTON có nồng độ FSH ngày 3 vòng kinh <15UI/L có cơ hội có thai cao gấp 2 lần so với những phụ nữ có nồng độ FSH từ 15 – 25UI/L. Phụ nữ có nồng độ cơ bản FSH > 20UI/L cơ hội có thai giảm xuống rõ rệt [8].
Bancsi và cộng sự nghiên cứu 135 phụ nữ làm TTON lần đầu, trong đó có 5% bệnh nhân có nồng độ FSH cơ bản ngày 3 trên 15 IU/L. Những bệnh nhân này có tỷ lệ thất bại cao gấp 3,9 lần (Bancsi LF,2000)
Watt và cộng sự nghiên cứu 175 chu kỳ TTON với phụ nữ trên 40 tuổi, không có trường hợp nào có thai khi FSH ngày 3>11,1 IU/L hoặc FSH ngày 10>13,5 IU/L với thử nghiệm kích thích bằng clomiphen (clomiphene challenge test) (Watt AH, 2000)
      Một nghiên cứu meta – analysis gần đây đưa ra kết luận rằng FSH chỉ có khả năng dự báo đáp ứng kém của buồng trứng và cơ hội có thai khi nồng độ cơ bản FSH ở ngưỡng rất cao [4].

     * Estradiol ngày 3 chu kỳ: Estradiol (E2) ngày 3 tăng có thể tiên lượng buồng trứng đáp ứng kém mặc dù FSH ngày 3 bình thường.  Phần lớn E2 được sản xuất từ các tế bào hạt của buồng trứng, ngoài ra, còn có sự chuyển hóa E2 từ testosterone. E2 cũng được sản xuất một phần nhỏ từ vỏ thượng thận, não…[2].
       Khi bước vào tuổi 40-45 pha nang noãn của người phụ nữ bị rút ngắn lại còn khoảng 10,4 ngày so với 16,9 ngày của phụ nữ lứa tuổi 18-20 (Queenan Jr,2007 và Speroff L, 1999). Khảo sát cho thấy nhiều nang noãn hơn được chiêu mộ trong giai đoạn gần tuổi mãn kinh. Chính sự gia tăng này gây tăng lượng E2 chế tiết vào máu, góp phần rút ngắn pha nang noãn.
       Cũng cần lưu ý tăng E2 có thể do sự hiện diện của các nang chức năng của buồng trứng. Đo lượng E2 đơn thuần đôi khi khó diễn giải kết quả vì E2 tăng trước FSH nhưng sẽ giảm đi gần thời điểm mãn kinh trong khi FSH sẽ tăng liên tục cho đến giai đoạn hậu mãn kinh. Cách tốt nhất là phối hợp E2 với FSH. Ngay cả khi FSH còn trong giới hạn bình thường, nếu E2 vượt quá 75 hoặc 80 pg/ml khả năng có thai giảm rõ rệt (Shrim A, 2006), ứng với mỗi hệ thống xét nghiệm đều có những ngưỡng giá trị E2 riêng  cần được thiết lập để có thể giúp tiên lượng dụ trữ buồng trứng.
       Để đánh giá dự trữ buồng trứng, xét nghiệm E2 được làm vào ngày 2 (hoặc 3) của chu kỳ kinh nguyệt – cùng với thời điểm làm xét nghiệm FSH. Dự trữ buồng trứng được coi là giảm khi nồng độ E2 ngày 3 >75pg/ml
FSH  > 12-15 IU/L
E2  > 75-80 pg/ml.
Tỷ số FSH/LH ngày 2-3 chu kỳ tăng (Shirim A,2006).

*Số lượng nang thứ cấp (Antral Follicle count -AFC): đánh giá bằng siêu âm đầu dò âm đạo trong giai đoạn đầu của pha nang noãn. Bệnh nhân có số nang thứ cấp < 4 nang thì liên quan đến đáp ứng kém với KTBT [8] và có tỷ lệ hủy bỏ chu kỳ cao hơn so với những bệnh nhân có trên 4 nang thứ cấp (41% so với 6,4%) , tỷ lệ có thai thấp hơn (24% so với 58%) trong TTON [7]
Theo Muttukishna và cộng sự ở Anh (2005) số nang thứ cấp ngày 3 của chu kỳ liên quan đồng biến có ý nghĩa thống kê với số noãn thu được và tỷ lệ có thai lâm sàng [7]. Tuy nhiên số lượng nang thứ cấp không tiên lượng được khả năng có thai bởi vì số nang noãn thứ cấp chỉ xác định được số lượng noãn trong khi đó khả năng có thai phụ thuộc vào cả số lượng noãn và chất lượng noãn  [7].

* Inhibin B: Inhibin B do tế bào hạt sản xuất trong quá trình phát triển nang noãn và là xét nghiệm đánh giá trực tiếp hơn so với các xét nghiệm khác về hoạt động của buồng trứng [7].

 Nồng độ inhibin-B ngày 3 của chu kỳ < 45pg/ml dự báo dự trữ buồng trứng kém trước khi có sự tăng lên của hàm lượng FSH cơ bản. Theo tác giả Seifer DB và cộng sự, bệnh nhân với nồng độ inhibin-B ngày 3 < 45pg/ml có đáp ứng với KTBT kém hơn, tỉ lệ hủy chu kỳ cao hơn, số lượng trứng thu được ít hơn và tỉ lệ có thai thấp hơn so với bệnh nhân có nồng độ inhibin-B ngày 3 > 45pg/ml (Seifer DB, 1997)
    Tuy nhiên nồng độ inhibin B không có liên quan với tỷ lệ có thai do nồng độ inhibin B chỉ phản ánh chức năng của tế bào hạt và vì vậy chỉ dự đoán về sự đáp ứng của buồng trứng. Inhibin B < 40 mg/ml có giá trị tiên lượng đáp ứng kém với độ nhạy là 87% và độ đặc hiệu là 49 % [8].

* Anti-Mullerian hormon (AMH): 
      AMH là một glycoprotein và được tiết trực tiếp bởi các tế bào hạt của nang noãn và có liên quan trực tiếp với số lượng nang non nguyên thủy trong buồng trứng. Nồng độ AMH cho biết số nang noãn non hiện có trong buồng trứng, hay còn gọi là dự trữ buồng trứng. Dự trữ buồng trứng càng tốt có nghĩa là khả năng sinh noãn của buồng trứng càng cao và ngược lại [7].
        Có thể làm xét nghiệm AMH vào bất kỳ ngày nào của chu kỳ kinh. Đây là một trong những ưu điểm của xét nghiệm này vì trước đây, các xét nghiệm đánh giá chức năng buồng trứng khác phải thực hiện vào đầu chu kỳ kinh.
          Nồng độ AMH ở các lứa tuổi khác nhau có ý nghĩa khác nhau. Giá trị AMH  bình thường : 5-<15pmol/l. Phụ nữ có nồng độ AMH cao sẽ có xu hướng đáp ứng với KTBT tốt, số noãn chọc hút được nhiều hơn và tăng tỷ lệ thành công của chu  kỳ  TTON [7].
AMH có thể giúp đánh giá khả năng sinh sản của buồng trứng qua đó giúp tiên lượng được khả năng có con của phụ nữ. Trong tương lai gần, AMH có thể sẽ là xét nghiệm thường quy cho bệnh nhân tại các trung tâm điều trị hiếm muộn ở Việt Nam.

 * Thể tích của buồng trứng: thể tích của buồng trứng < 3 cm3 thì tỷ lệ hủy chu kỳ cao hơn và liên quan đến số nang noãn phát triển tuy nhiên thể tích của buồng trứng không liên quan đến số noãn thu được [8]. Thể tích buồng trứng giảm giảm làm giảm số nang noãn thứ cấp, giảm lưu lượng máu tới mô đệm buồng trứng.Thể tích buồng trứng càng lớn và lưu lượng máu đến buồng trứng nhiều tiên lượng sẽ thu được nhiều nang noãn và noãn khi KTBT (Speroff L, 1999).
Cho tới nay các xét nghiệm về dự trữ của buồng trứng chỉ tiên lượng được số lượng noãn mà chưa tiên lượng được chất lượng của noãn và cũng chưa có xét nghiệm nào tiên lượng được chính xác và đầy đủ khả năng có thai và khả năng sinh sống (Watt AH, 2000).

* Đáp ứng với chu kỳ KTBT trước: Việc đánh giá đáp ứng của buồng trứng trong những chu kỳ kích thích trước cũng có giá trị đặc biệt quan trọng, trong đó buồng trứng được kích thích và theo dõi trong toàn bộ pha nang noãn. Nếu những thông tin của chu kỳ KTBT được ghi nhận đầy đủ thì đây có thể xem như một loại nghiệm pháp động được khảo sát trong toàn pha nang noãn.
        Các thông tin có được từ chu kỳ TTON trước đó rất có giá trị cho kế hoạch điều trị ở chu kỳ tiếp theo. Toàn bộ các thông tin như số ngày sử dụng FSH, liều lượng FSH, số nang noãn thu được, số noãn thụ tinh…đều có giá trị cho việc dự báo đáp ứng với chu kỳ điều trị tiếp theo. Những thông tin này giúp lựa chọn phác đồ cũng như liều lượng thuốc sử dụng phù hợp nhất cho bệnh nhân. Tuy nhiên cũng cần nêu rõ rằng các thông tin trong quá khứ này không thể hoàn toàn thay thế các biện pháp đánh giá tình trạng hiện tại của buồng trứng [2], [4], [8].



5. Liều FSH ban đầu



    Liều FSH ban đầu là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết quả của KTBT. Với liều FSH phù hợp buồng trứng sẽ có được kết quả đáp ứng tối ưu: thu được nhiều noãn mà không bị quá kích buồng trứng. Đã có nhiều nghiên cứu để xác định liều FSH ban đầu, liều FSH trung bình thông thường được cho từ 150 - 250IU/ngày tuỳ theo từng phác đồ và tất cả các nghiên cứu đều có chỉ định cho liều FSH dựa vào tuổi, cân nặng, xét nghiệm nội tiết và tiền sử đáp ứng của buồng trứng đối với lần KTBT trước [10].

     Một số tác giả đã nêu ra khái niệm “giả”  đáp ứng kém  với KTBT để nói về hiện tượng số noãn thu được ít, nồng độ E2 thấp là do liều FSH chưa đủ, chưa tăng lên đến 300 IU/ngày. Đáp ứng kém “thật sự” là khi nồng độ FSH đã tăng lên đến 300IU/ngày mà số noãn thu được ít, nồng độ E2 ngày tiêm hCG thấp [1].



III.  XỬ TRÍ BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM


Các biện pháp xử trí đáp ứng kém với KTBT bao gồm: sử dụng phác đồ ngắn với GnRH đồng vận, sử dụng phác đồ antagonist, sử dụng KTBT phối hợp với hormon tăng trưởng, Aromantan Inhibitor –AI, testosterone, LH tái tổ hợp… trước khi đi đến biện pháp cuối cùng là TTON xin noãn [1], [9].


1. Phác đồ ngắn (short protocol, flare-up protocol):


        GnRH agonist vào cơ thể sẽ gắn vào các receptor của GnRH của tuyến yên và kích  thích tuyến yên giải phóng ra FSH và LH (hiệu ứng flare-up). Tác dụng này đạt cao nhất vào pha nang noãn [2].
Theo NC của N.V.Tiến và cs (2006) đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân đáp ứng kém bằng phác đồ ngắn agonis cho kết quả là thời gian KTBT ngắn hơn, nồng độ E2 ngày hCG cao hơn so với nhóm dùng phác đồ antagonis (N.V.Tiến và cs, 2006).


2. Phác đồ antagonist


GnRH agonist đã được sử dụng trong TTON với mục đích ức chế tuyến yên và ngăn ngừa xuất hiện đỉnh LH sớm. Tuy nhiên đó có thể là nguyên nhân dẫn đến hiện tượng ức chế quá mức làm ảnh hưởng đến kết quả của chu kỳ KTBT- TTON đặc biệt với nhóm đáp ứng kém với KTBT [2].

GnRH antagonist có khả năng ngăn chặn ngay tức thì khi xuất hiện đỉnh LH sớm. Như vậy LH nội sinh không bị ức chế ngay từ đầu sẽ tăng số nang thứ cấp được chọn lọc và phát triển. Việc KTBT sẽ sử dụng FSH từ ngày 2 của chu kỳ, GnRH đối vận sẽ dùng quanh thời điểm có nguy cơ tăng LH nội sinh [3].

 Cho đến nay hiệu quả của việc sử dụng GnRH antagonist đối với nhóm đáp ứng kém với KTBT vẫn còn có những ý kiến khác nhau. Nghiên cứu so sánh giữa phác đồ dài GnRH agonist với phác đồ GnRH antagonist cho thấy 2 phác đồ khác biệt không có ý nghĩa thống kê về tác dụng ngăn ngừa đỉnh LH. Phác đồ GnRH antagonist có tỷ lệ quá kích buồng trứng nặng thấp hơn so với phác đồ GnRH agonist nhưng tỷ lệ có thai lâm sàng thấp hơn ở phác đồ GnRH antagonist (Al- Iany H, 2001).

Tuy nhiên, theo nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên của Lainas và cộng sự so sánh sử dụng GnRH antagonist và phác đồ ngắn với GnRH agonist cho những bệnh nhân tiên lượng đáp ứng kém với KTBT, các tác giả cho thấy phác đồ antagonist có tỷ lệ thai tiến triển  cao hơn so với phác đồ ngắn (12,2% so với 4,4%, p <0,048). (Lainas TG, 2006)    


3. Bổ sung LH


Sự phát triển bình thường của nang noãn cần sự hiện diện liên tục với nồng độ cân bằng của cả 2 loại nội tiết FSH và LH. Trong KTBT đặc biệt với nhóm đáp ứng kém việc bổ sung LH là rất cần thiết để tối ưu hoá sự đáp ứng của buồng trứng [2].

Nghiên cứu về sử dụng hMG/HP-hMG so với rFSH của Van Wely M và cộng sự (2011) cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ sinh sống ở nhóm rFSH thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm hMG/HP-hMG (OR 0,84; [CI: 0,72-0,09], p= 0,04) [10].
  Theo nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan (2007) tại bệnh viện Từ Dũ trên 65 bệnh nhân có buồng trứng đáp ứng kém với KTBT bằng phác đồ dài được bổ sung 75 IU LH tái tổ hợp. Kết quả cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn có ý nghĩa thống kê giữa  nhóm bổ sung rLH và nhóm không bổ sung rLH tương ứng là 28,4% và 9,2% (V.T.N.Lan và cs năm 2007).
  Tuy các nghiên cứu còn khác nhau về cỡ mẫu, thiết kế nghiên cứu nhưng việc bổ sung rLH trong phác đồ KTBT đối với nhóm đáp ứng kém với KTBT được ghi nhận làm tăng tỷ lệ có thai của chu kỳ điều trị và là hy vọng được sử dụng thường quy trong các phác đồ KTBT để cải thiện tỷ lệ thành công của chu kỳ TTON với nhóm bệnh nhân này. Bổ sung LH từ ngày 5 hoặc 6 dùng FSH với liều từ 75-150 IU/ngày. Nếu 2 chu kỳ đáp ứng kém liên tiếp nên tư vấn cho bệnh nhân huỷ chu kỳ
LH được sử dụng trong các phác đồ KTBT trong TTTON có thể là LH tái tổ hợp (rLH) hoặc LH có trong thành phần của Urinary gonadotropin (hMG), Purified FSH (FSH-P), Highly Purified FSH (FSH-HP).........


4. Bổ sung hormone tăng trưởng     


Những bằng chứng y học có giá trị cả trên thí nghiệm cũng như trên mô động vật khẳng định vai trò của growth hormone (GH) trong kích thích nang noãn phát triển, tăng cường khả năng đáp ứng của buồng trứng với FSH  (Jia, 1986; Mason, 1990; Doldi,1996). Tác dụng này có được là do GH kích thích Insulin-like gowth hormone (IGF -1) tác động hiệp đồng với FSH gây phát triển nang noãn (Adashi and Rohan, 1992; Doldi, 1996). Tuy nhiên các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng về sử dụng GH trong KTBT vẫn còn cho các kết quả khác nhau.
Nghiên cứu của Younis trên 20 bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém trong TTON:10 bệnh nhân được bổ sung GH 6IU/ngày. Kết quả chỉ làm tăng nồng độ IGF-1 trong huyết thanh và trong dịch nang chứ không cải thiện về lâm sàng khả năng đáp ứng của buồng trứng (Younis JC, 1992)
  Nghiên cứu của KuCuk trên 61 bệnh nhân dùng phác đồ dài, có tiền sử đáp ứng kém trong TTON được chia thành 2 nhóm bổ sung và không bổ sung GH cho kết quả số noãn thu được, tỷ lệ thụ tinh cao hơn ở nhóm bổ sung GH, tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn không có ý nghĩa thống kê ở nhóm bổ sung GH (38% so với 20%) (Kucuk T, 2008).


5.  Bổ sung AI    


      Thuốc ức chế men thơm hoá (Aromantase Inhibitor- AI) như Anastrozole (Arimidex), Letrozole (Ferama) là một loại thuốc điều trị ung thư vú ở phụ nữ sau mãn kinh dựa trên cơ chế ngăn cản quá trình thơm hoá androgen thành estrogen. Nghiên cứu trên động vật cho thấy AI ức chế tổng hợp khoảng 80% estrogen tại buồng trứng gây feed back âm tính lên tuyến yên tăng sản xuất FSH kích thích phát triển nang noãn. AI còn làm tăng nồng độ Adrogen tại buồng trứng giúp tăng đáp ứng của nang noãn với FSH [5].
Nghiên cứu của S.K.Goswami trên 38 bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém trong TTON chia 2 nhóm có bổ sung AI 2,5 mg từ ngày 3 đến ngày 7 FSH và nhóm không bổ sung AI. Kết quả cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng ở cả 2 nhóm là ngang nhau. Tuy nhiên ở nhóm có bổ sung AI tổng liều FSH giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm không bổ sung AI giúp giảm chi phí điều trị (Goswamil SK, 2004).
Juan A. Garcia-Velasco và cộng sự (2005) nghiên cứu trên 147 bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém trong TTON dùng phác đồ antagonist/FSH/hMG: 71 bệnh nhân được bổ sung AI, 76 bệnh nhân không bổ sung AI. Kết quả cho thấy số noãn thu được nhiều hơn (6,1 so với 4,3), tỷ lệ làm tổ cao hơn (25% so với 9,4%) ở nhóm có bổ sung AI [5].


6. Bổ sung testosterone     


Những nghiên cứu trước đây cho rằng sự xuất hiện của androgen đóng vai trò như một yếu tố tích cực cho sự phát triển nang noãn, gia tăng sự phát triển của các nang thứ cấp và các nang nhỏ. Bổ sung androgen trong phác đồ KTBT-TTON làm tăng hiệu quả tác động của FSH trên buồng trứng  [6].
      Juan Balasch và cộng sự nghiên cứu tại Barcelona (2006) trên những bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém trong TTON nhưng có nồng độ FSH cơ bản bình thường: 25 bệnh nhân được dùng testoterone qua da liều 20µg/kg/ngày 5 ngày trước khi dùng FSH (ngày giữa của pha hoàng thể chu kỳ trước). Kết quả 20% bị huỷ chu kỳ, tỷ lệ thai lâm sàng là 30% trên tổng số chu kỳ có chọc hút noãn và chuyển phôi. Tác giả kết luận điều trị trước với testoterone qua da có thể cải  thiện tỷ lệ có thai ở nhóm đáp ứng kém trong TTON có nồng độ FSH cơ bản bình thường [6].


7. Các biện pháp khác:


      Sử dụng chu kỳ tự nhiên, sử dụng aspirrin, dùng thuốc tránh thai khoảng 3 tháng trước khi KTBT... Tuy nhiên các nghiên cứu chưa nhiều, chủ yếu vẫn dựa vào kinh nghiệm của mỗi người.

Kết luận

Cải thiện tỷ lệ thai lâm sàng ở những bệnh nhân đáp ứng kém với KTBT là một thách thức lớn với y học. Nhiều biện pháp đã được đưa ra nhưng chưa có biện pháp nào thực sự có hiệu quả. Người thực hiện kỹ thuật cần hiểu rõ và chẩn đoán các trường hợp đáp ứng kém với KTBT nhằm tư vấn cho bệnh nhân chiến lược điều trị phù hợp, đạt được hiệu quả với chi phí chấp nhận được, đáp ứng được sự mong mỏi của bệnh nhân có con với chính noãn của mình.


Tài liệu tham khảo chính


1.    Vương Thị Ngọc Lan (2004), “Đáp ứng kém với KTBT”, Tạp chí sức khỏe và sinh sản số 5, tr 8-9.
2.    Nguyễn Viết Tiến (2003), “Kích thích buồng trứng”, “Tình hình ứng dụng một số phương pháp HTSS tại BVPSTƯ”, Chẩn đoán và điều trị vô sinh, NXB Y học, tr 203-216
3.    Akaman AM., Erden HF., Suleyman B. (2000) “Addition of GnRH antagonist in cycles of poor respondes undergoing  IVF”. Hum Reprod; 15(10); 2145-2147
4.    Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk CB (2006), “A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome”, Hum Reprod,12:685–718.
5.    Juan A., Luis Moreno MD., Pacheo A. (2005) “The aromantase inhibitor letrozole increases the concentration of intraovarian androgens and improves IVF outcome in low responders patients” Ferti and Steri 2005; 84(1); 82-87
6.    Juan Balasch., Francisco F.(2006) “Pretreatment with transdermal testosterone may improve ovarian response to gonadotrophins in poor responder IVF patients with nomal basal concentrations of FSH”. Hum Reprod; 21(7); 1884-1893.
7.     Muttukrishna S., Mc Garrigle H., Wakim R., Khadum I., Ranieri D.M., Serhal P. (2005), “Antral follicle count, anti- mullerian  hormone anhd inhibin-B: predictors of ovarian respone in assisted reproductive technology?”. BJOG, 2005 Oct; 112(10):1384-90
8.    Maria Elisabetta, Francesca Rizzello (2008), “Ovarian Reserve”, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1127: 27–30.
9.     Panzan M, Motta LA, Olive DL, P, S. (2005) “Poor responders in assisted reproductive technology: A blueprint for management. Manual of ovulation induction” Jaypee Brothers, New Delhi and Anshan Tunbridge Wells, UK
10.    Van Wely M et al. (2011). “Recombinant vesus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in ART cycles”, Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 2. Art.No.: CD005354.
 

Số lượt đọc: 53773 -